지난 5월 3일 다국적 제약사 바이오젠(Biogen)은 지난해 FDA 신약승인을 획득했던 자사의 알츠하이머 치료제 ‘아두헬름’(Aduhelm)의 상용화 인프라를 최소화하고 후속 약물 개발에 집중하겠다고 발표했다. 사실상 아두헬름 제품의 상용화를 포기한 것으로 해석된다. 이에 따라 해당 사업을 진두지휘했던 총괄사장 마이클 보우나초스(Michael Vounatsos)는 바이오젠의 대표직에서 물러나게 됐다. 미국 내 600만 명이 넘는 알츠하이머 환자와 가족의 기대를 한 몸에 받았던 바이오젠 치료제에 과연 무슨 일이 있었던 걸까?

<바이오젠의 알츠하이머병 치료제 ‘아두헬름’>

[자료: CNBC]

20년 만에 FDA 신약승인, 절반의 성공에 그쳐

지난해 6월 미국 식품의약처(FDA)는 바이오젠과 에자이사가 공동 개발한 알츠하이머 치료제 ‘아두헬름’(성분명 아두카누맙)의 사용을 긴급 승인했다. FDA는 2003년 알츠하이머병의 진행 속도를 늦추는 약품 ‘메만틴’을 승인한 바 있으며, 이번 FDA 승인은 20년 만의 최초로 의료계의 주목을 받았다.

아두헬름의 FDA 사용승인 과정은 순조롭지 않았다. 한창 FDA 심사를 진행 중이던 2019년 초 바이오젠은 통계적으로 약품 효능을 입증하기 어렵다고 판단, 임상을 잠정 중단한 바 있다. 하지만 같은 해 10월 바이오젠은 추가 임상시험 데이터를 근거로 FDA 승인 절차를 재개했다. 

총 3000명 이상 환자가 참가한 3개의 별도 임상시험을 통해 FDA는 알츠하이머병의 대표 증상인 인지 퇴행의 지연에 의미있는 효과를 확인했고 사후 추가 임상을 통한 효능검증을 조건으로 신약 사용을 승인했다. FDA는 알츠하이머병으로 인한 환자의 육체적 정신적 고통과 사회적 피해 등을 고려해 신속심사(Fast Track) 제도로 승인 기간과 절차를 단축했다.

FDA 신약 평가연구 부서의 디렉터 페트리지아 카바조니(Patrizia Cavazzoni) 박사는 “기존 약품은 증상 완화에 주로 목적을 두었으나 이번 신약은 알츠하이머병의 원인을 직접 겨냥한 최초의 치료제라는 점에서 의미가 크다”라고 밝혔다. 하지만, 승인 과정 중 기대 못지않게 의료계의 우려가 적지 않았다. 대다수의 FDA 소속 식약관은 아두헤름의 효능을 긍정적으로 봤으나 외부 자문위원들의 평가는 사뭇 달랐다. 당시 FDA 외부 자문위원회는 아두헬름의 사용 승인에 반대의견을 냈고 이중 하버드 의대의 아론 케셀하임(Aaron Kesselheim) 박사를 포함한 3명은 FDA의 승인에 유감을 표하며 자문위원직에서 사퇴했다.

의료계가 제기하는 문제는 크게 3가지로 정리된다. 첫째, 아두헬름의 효능이 과학적으로 충분히 검증되지 않았다는 것이다. 아두헬름은 ‘아밀로이드 가설’(amyloid hypothesis)에 기반해 개발됐다. 즉, 뇌 속에 축적된 ‘베타 아밀로이드’(Beta Amyloid) 단백질이 신경 퇴행을 일으킨다고 보고 비정상적 단백질 축적을 제거하는 것으로 알츠하이머병을 치료할 수 있다는 주장이다. 하지만, 의료계에서는 아밀로이드 축적은 알츠하이머병의 현상일 뿐 원인이 아니라며 ‘아밀로이드 가설’을 부정하는 의견도 적지 않다. 따라서, 항체 치료를 통해 아밀로이드 축적을 방해하도록 개발된 아두헬름이 기대만큼 효과(인지기능의 정상화)를 보일지 의문이 제기됐다. 충분한 임상 데이터로 약품의 효능이 입증되지 않는 만큼 일반 환자를 대상으로 상용화는 아직 이르다는 지적이다. 임상시험 과정에서 안전성 문제도 논란이 됐다. 임상 참가자의 약 41%에서 뇌부종 또는 뇌출혈이 보고됐고 다수의 환자가 두통, 어지럼증, 구토, 망상 등의 부작용을 호소했다. 뇌부종 또는 뇌출혈 정도가 경미한 수준이라는 의견에도 불구하고 정기적인 CT 스캔으로 환자의 뇌 상태를 심층 관찰하지 않으면 자칫 위험해질 수 있다는 점도 부정적으로 작용했다. 마지막으로 높은 비용 부담이다. 바이오젠은 최초 아두헬름 가격을 환자당 연간 5만6000달러(약 6000만 원)로 책정했으나 환자 그룹의 저항에 부딪혀 기존의 절반인 2만8000달러로 인하했다. 한달에 한 번 정맥주사를 통해 투입되는 아두헬름의 약물 투여 기간은 기한없이 연장될 수 있다. 여기에 고가의 CT 스캔 비용까지 추가로 고려했을 때 환자들이 감당할 비용은 결코 만만한 수준이 아니다.

이를 근거로 유럽의약국(EMA)은 작년 12월 아두헬름의 사용승인을 기각했다. 바이오젠은 즉각 이의 신청했고 EAM의 의약품 심의위원회(CHMP)는 바이오젠이 제출한 임상 데이터가 약품 효능을 충분히 입증하지 못했다며 재차 기각 판정을 내렸다. 결국 올해 4월 바이오젠은 유럽 내 사용승인 절차를 포기하기에 이른다.

미국 공공의료보험 시스템의 비토가 결정타로 작용

미국의 공공의료보험 체계를 주관하는 보건복지부 산하 메디케어․메디케이드사무국(CMC)은 지난 4월 7일 아두헬름의 메디케어 적용과 관련해 최종 판정을 내렸다. 메디케어는 65세 이상 고령자 대상 공공 의료보험체계로써 노인 환자가 대부분인 알츠하이머 치료제의 경우 메디케어 적용 여부가 성공의 척도가 된다. CMC는 아두헬름의 메디케어 적용대상을 모든 알츠하이머병 환자가 아닌 임상시험 참가자로 제한한다고 최종 결론지었다.

이번 결정은 아두헬름에 국한되지 않고 ‘아밀로이드 가설’을 기반으로 개발된 여타 약품에도 같은 기준이 적용된다. 하지만, 같은 계열의 약품이라도 FDA의 신속승인이 아닌 정식 승인 절차를 거친 경우에는 모든 환자에 메디케어 적용을 허가한다는 방침이다.

제약업계 일반은 이번 CMC 결정에 우려를 표했다. 릴리 뉴로사이언스(Lilly Neuroscience) 대표 앤 화이트(Anne White)는 파이낸셜타임스와의 인터뷰에서 “FDA가 일단 승인한 의약품을 메디케어가 커버하지 않는 것은 이례적이다”며 “이러한 조치가 신약 개발 속도를 지연할 뿐만 아니라 제약사의 투자 의욕까지 위축시킬 수 있다”라고 비판했다. 글로벌 제약사 엘라이 릴리(Eli Lilly)의 자회사인 릴리 뉴로사이언스는 현재 안티아밀로이드 계열 알츠하이머병 치료제를 개발 중이다.

한편, 미국 민간 의료보험사 유나이티드헬스케어(UnitedHealthcare) 등도 아두헬름의 보험 적용을 임상시험 대상자로 제한하는 CMC의 방침에 따른다고 밝혀 바이오젠에게 추가 악재가 됐다.

규제-복지 당국 간 엇박자로 피해는 고스란히 환자에게

FDA, 업계, CMC가 제각기 다른 입장을 취하면서 이번 바이오젠 사례는 매우 복잡하게 전개됐고 결국 피해는 알츠하이머병에 신음하는 환자와 가족의 몫이 됐다고 언론은 지적했다. FDA는 오랫동안 진전이 없던 알츠하이머 치료제 개발에 박차를 가하기 위해 약물 사용을 약식 승인했으며, 이로써 충분한 검증이라는 본연의 임무에 소홀했다는 비판에서 자유로울 수 없게 됐다. 

한편, 알츠하이머협회(Alzheimer's Association)가 제약사의 편에 서서 충분한 과학적 근거없는 FDA 승인을 옹호했다는 비판이 나온다. 일각에서는 알츠하이머 협회가 회원사의 이익과 환자의 안전성이라는 이해충돌 조정에 실패한 것이 아니냐는 의문이 제기되기도 했다. 알츠하이머 협회 측은 회원사와의 관계는 협회 공식 견해와 무관하다며 종합적으로 봤을 때 아두헬름의 상용화는 환자에게 위험보다는 이익이 더 크다고 반박했다.

일부 전문가는 이번 CMC가 아두헬렘 외에도 유사 방식의 신약까지 메디케어 적용을 제한함으로써 여타 제약사들의 개발까지 위축시킬 수 있다고 지적한다. 임상에 참여 중인 의사 출신 환자는 언론과의 인터뷰에서 “FDA는 신빙성 있는 데이터가 나올 때까지 승인 결정에 신중해야 했다. 하지만, 일단 FDA가 승인한 이상 CMC는 그 비용을 지급할 의무가 있다”라고 했다. 의료복지비 지출에 관여하는 CMC가 보험 적용 여부를 결정하게 해서는 안 된다는 지적이다.

세계적으로 172건의 알츠하이머병 임상시험 진행 중

아두헬름의 사실상 상용화 실패는 오랫동안 신약을 고대해왔던 알츠하이머병 환자들에게 충격이 아닐 수 없다. 하지만, 아직 낙담하기는 이르다는 것이 전문가들의 대체적인 의견이다. 제프리 커밍스(Jeffrey Cummings) 교수 등 네바다주립대학 연구진이 집필한 ‘알츠하이머병 신약개발 파이프라인 2022’ 보고서에 따르면, 현재 알츠하이머 치료제 개발을 위해 143개 성분으로 172건 임상시험이 진행되고 있다. 이 중 47건(31개 성분)은 임상 3상에 있으며, 상당수가 2025년 이내 사용승인을 목표로 진행 중이다.

<2022년 현재 알츠하이머병 치료제 개발 파이프라인>

[자료: Alzheimer's disease drug development pipeline(2022)]

최근 학계는 알츠하이머 발병의 원인이 매우 복잡하여 한 가지 원인을 해결하는 접근법은 더 이상 유효하지 않다고 주장한다. 남캘리포니아 의과대학 론 슈나이더(Lon Schneider) 교수는 언론과의 인터뷰에서 “알츠하이머병의 다원적인 측면을 이해하지 못하면 어떤 해결법도 찾을 수 없다”고 했다. 이런 추세 속에 노바티스(Novartis), 로슈(Roche), 암젠(Amgen) 등 글로벌 제약사들은 알츠하이머병의 원인으로 아밀로이드 외에도 염증, 면역체계, 바이러스, 기타 뇌내 물질(일명 타우) 등을 지목하고 다양한 치료제 개발에 서두르고 있다.

<알츠하이머병 치료제 성분별 임상시험 현황(3상 기준)>

[자료: Alzheimer's disease drug development pipeline(2022)]

대기업뿐만 아니라 스타트업 기업들도 다양한 시도를 통해 알츠하이머병에 도전 중이다. 샌프란시스코에 소재한 스타트업 드날리 테라퓨틱스(Denali Therapeutics)은 뇌 속 염증을 치료하는 방식을 연구 중이며, 알렉터(Alector)는 면역체계 치료 방식으로 접근하고 있다. FDA 식약관을 지냈던 R 박사는 KOTRA 워싱턴 무역관과의 인터뷰에서 "지난 10여 년 동안 알츠하이머병 원인 규명과 치료 연구에 괄목할 만한 진전이 있었고 다국적 대기업으로부터 신생 연구개발 기업까지 활발한 연구시도가 진행돼 과학계로 부터 많은 관심을 모으고 있다"라고 전했다. 

한편, 미국 연방정부의 생명과학 연구개발 기획과 투자를 집행하는 국립보건원(NIH)은 2025년까지 알츠하이머병 정복을 목표로 삼고 의회에 연간 약 28억 달러 예산을 신청해 놓았다.

자료: 파이낸셜타임즈, 뉴욕타임즈, 월스트이트저널, Alzheimer’s Association, NIH 홈페이지 및 기타 KOTRA 워싱턴 무역관 보유자료 종합